A l'emplacement actuel de l'église se trouvait l’abbaye cistercienne de Saint-Antoine-des-Champs, fondée au 12e siècle hors les murs de Paris et occupée, dès 1795, par l’actuel hôpital Saint-Antoine ; dédiée à la Vierge et à saint Antoine, l’abbaye accueillait des femmes de l’aristocratie.
Au début du 13e siècle, le roi saint Louis fonda l’hospice pour aveugles des Quinze-Vingts dans le faubourg Saint-Honoré, puis transféré en 1780 dans la caserne désaffectée des Mousquetaires Noirs, site actuel du Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie.
La Révolution décrèta la suppression des ordres religieux : l’église de l’abbaye est alors attribuée à la toute jeune paroisse Saint-Antoine-des-Quinze-Vingts. Dans les années 1790, l’abbaye est démolie et ses terrains vendus. En 1802 le Concordat rétablit le culte catholique sous l’autorité de l’État.
La chapelle de l’hôpital des Quinze-Vingts, louée à la paroisse, devient vite trop petite pour rassembler les malades, les soignants et les habitants de ce quartier de quarante mille âmes. En 1898, grâce à la générosité des fidèles, l’abbé Rivière achète le site actuel : L’architecte Lucien Roy (1850-1941) construit l’église sur les plans d’Émile Vaudremer entre 1902 et 1904.