Germain est né vers 380 à Appoigny, près d'Auxerre. Rustique et Germanille, ses parents, étaient seigneurs d'Appoigny.
Il étudie à Auxerre. A Rome, il a appris la rhétorique et le métier d'avocat. Selon Constance de Lyon, il épouse Eustachie, « personne de condition élevée, remarquable par ses richesses et ses mœurs ».
Germain établit sa demeure à Auxerre, où il a été recruté par la haute administration impériale et administre plusieurs provinces. Il est tenu de visiter les larges territoires dont il a la charge. Il est de ce fait souvent et longtemps absent.
Amâtre, alors évêque d'Auxerre, a la révélation que Germain sera son successeur. À l'approche de sa mort, en 418, Amâtre désigne Germain comme son successeur. Elu au siège épiscopal, il entre en religion. Son épouse, elle, se fait nonne, mais n'en continue pas moins à l'assister et à le soutenir dans ses oeuvres.
C'est l'une des plus grandes figures épiscopales de son époque. Son influence s'étendit à la Gaule toute entière tant il était estimé aussi bien des chefs barbares que des empereurs.
Germain évangélisa l'Auxerrois et la Bretagne insulaire.
Après sa mort à Ravenne, son corps est rapporté à Auxerre selon ses dernières volontés. Cinq jeunes filles sont choisies pour accompagner sa dépouille
Dans sa lutte contre le pélagianisme, Germain fait deux voyages en Bretagne, en 430 et 448.
C'est lors de son premier voyage, accompagné par saint Loup, évêque de Troyes, qu'il rencontre une petite fille âgée de dix ans, qu'il consacre à Dieu et qui deviendra sainte Geneviève.
Dix-sept années plus tard, il revoit Geneviève à Lutèce, lors de son second voyage en Angleterre. Comme Germain, elle choisit l’Église et l’empire. Ce calcul politique la conduisit à soutenir les Francs païens, à favoriser leur expansion, et à les inciter à se convertir au catholicisme. Ce fut le triomphe posthume de Germain : Geneviève, sa fille spirituelle, permit la construction d’un royaume à la fois chrétien et romain, qui donna naissance à la France.
En 430, Germain d'Auxerre est envoyé en Bretagne (l'actuelle Grande Bretagne) par le pape Célestin 1er, afin de lutter contre le pélagisme, doctrine condamnée par le Saint Siège et le concile de Carthage en 418.
En compagnie de l'évêque Loup de Troyes, ils embarquent malgré l'effroyable tempête qui souffle sur la Manche. Germain invoque alors la Vierge pour apaiser la tempête.
Germain d'Auxerre est habituellement représenté en evêque. Il est fêté le 31 juillet.